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解读丨为什么他们获得了2019诺贝尔生理学或医学奖?

2019-11-14 14:34:17
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10月7日消息,今年诺贝尔奖得主的突破性发现解释了生命中最重要的氧气适应过程的机制。他们为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

氧的化学式是o2,约占地球大气的五分之一。氧气对动物生活非常重要。动物细胞中几乎所有的线粒体都利用氧气将食物转化为有用的能量。奥托·沃伯格,1931年诺贝尔生理医学奖获得者,揭示了这种转化是一个酶促过程。

在进化过程中,生物已经发展出确保组织和细胞有足够氧气供应的机制。颈动脉作为一个大血管,含有特殊的细胞,可以感知血液中的氧含量。1938年诺贝尔生理医学奖发现颈动脉体在血氧感应后通过与大脑直接沟通来控制呼吸频率。

发现缺氧诱导因子

除了颈动脉体控制对缺氧水平(缺氧)的快速适应之外,还有其他基本的生理适应。缺氧的关键生理反应是红细胞生成素(epo)水平的增加,这导致红细胞生成素(红细胞生成素)的增加。激素控制红细胞生成的重要性自20世纪初就已为人所知,但这一过程是如何被氧气本身控制的仍是一个谜。

格雷格l塞门扎研究了epo基因以及如何通过改变氧含量来调节它。通过使用基因修饰的小鼠,表明位于epo基因旁的特定dna片段介导了对缺氧的反应。

彼得·拉特克利夫爵士还研究了epo基因的氧依赖性调节。两个研究小组都发现氧感应机制存在于几乎所有的组织中,不仅仅是正常产生epo的肾细胞。这些重要的发现表明这种机制在许多不同的细胞类型中是普遍的。

塞门扎希望找出介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,它以氧浓度依赖的方式与上述dna片段结合。他称之为复合缺氧诱导因子(hif)。塞门扎致力于纯化这种诱导因子,并取得了重大发现,包括鉴定编码hif的基因。

1995年,他发现缺氧诱导因子由两种不同的dna结合蛋白组成,分别被命名为hif-1a和arnt。因此,研究人员可以开始探索整个氧传导机制的参与部分及其工作机制。

林道氏病成为“伴侣”

当氧含量很高时,细胞中几乎没有hif-1α。然而,当氧含量较低时,hif-1α的量增加,因此它可以结合和调节epo基因和其他具有hif结合dna片段的基因。

几个研究小组已经表明hif-1α通常降解迅速,但在缺氧条件下会减缓其降解。然而,在正常氧气水平下,一种叫做蛋白酶体的细胞机器也降解hif-1α。在这种情况下,在hif-1α蛋白中加入小肽泛素,泛素的主要功能是标记待分解的蛋白。然而,泛素如何以依赖氧的方式结合hif-1α仍然是一个核心问题。

答案来自一个意想不到的方向。

当塞门扎和拉特克利夫正在探索epo基因调控时,癌症研究人员小威廉·凯利正在研究一种遗传综合征——冯·希佩尔·林道病(vhl disease)。这种遗传病会导致遗传性vhl突变家族患某些癌症的风险急剧增加。

卡琳的研究表明,vhl基因编码一种可以预防癌症发作的蛋白质,而缺乏功能性vhl基因的癌细胞会以异常高的水平表达低氧调节基因,但当vhl基因被重新引入癌细胞时,正常水平将会恢复。

这是vhl在某种程度上参与低氧反应控制的重要线索。然后,拉特克利夫和他的研究团队有了另一个关键发现:证明vhl能与hif-1α发生物理相互作用,是解决正常氧水平下降的必要条件。这一结果最终将vhl与hif-1α直接联系起来。

氧气感应机制之谜终于“破解”

然而,科学家仍然缺乏对氧含量如何调节vhl和hif-1α之间相互作用的理解。

对这一答案的研究集中在hif-1α蛋白的一个特定部分,该部分已知对vhl依赖性降解很重要。卡琳和拉特克利夫都怀疑氧感应机制的关键应该在蛋白质领域的某个地方。

2001年,在同时发表的两篇文章中,他们表明,在正常氧水平下,羟基将被添加到hif-1α的两个特定位置。

这种蛋白质修饰被称为脯氨酰羟基化,使vhl能够识别并结合hif-1α。由于参与这种修饰的脯氨酰羟化酶对氧敏感,这一发现解释了vhl在正常氧水平下控制hif-1α降解的过程。

拉特克利夫和其他人的进一步研究确定了脯氨酰羟化酶,它负责这一关键机制。他们的研究还表明hif-1α的基因激活功能受氧依赖性羟基化的调控。

迄今为止,今年的诺贝尔奖得主已经阐明了氧传感机制,并展示了其工作原理。

氧调节机制直接影响生理和病理。

由于这些诺贝尔奖获得者的开创性工作,我们对不同的氧水平如何调节基本生理过程有了更多的了解。

氧感应机制可以使细胞适应低氧水平的新陈代谢。剧烈运动中的肌肉细胞就是一个例子。氧气感应控制的适应情况还包括新血管和红细胞的产生。我们的免疫系统和许多其他生理功能也可以通过氧感应机制进行微调。即使在胎儿发育期间,氧感应也被证明是控制正常血管生成和胎盘发育的关键。

氧气感应是许多疾病的核心。

例如,慢性肾衰竭患者通常会因epo表达减少而出现严重贫血。然而,这项研究表明epo是由肾脏细胞产生的,对控制红细胞的形成至关重要。

此外,氧调节机制在癌症中起着重要作用。在肿瘤中,氧调节机制用于刺激血管生成和重塑代谢,从而有效增殖癌细胞。

在学术机构和制药公司的实验室里,科学家们正在努力开发能够通过激活或阻断氧传感机制来干扰不同疾病状态的药物。

(原标题“权威的解释”来了!他们为什么获得2019年诺贝尔生理医学奖?编辑倪兵)

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